慢性淋巴细胞白血病治疗进展

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作者：李建勇，夏奕，徐卫

单位：南京医院血液科,医院

慢性淋巴细胞白血病(CLL)为B细胞慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)，以单克隆、成熟的CD5+B淋巴细胞在外周血、骨髓、肝脾和淋巴结进行性积聚为特征，是欧美国家最常见的成人白血病，占所有白血病的30%。CLL的年发病率为2-6/10万，随年龄增加，65岁以上高达12.8/10万。我国CLL发病率虽较欧美偏低，但呈上升趋势，且具有发病年龄低，侵袭度高等特点。随着生活方式的西化、人口结构的老龄化和常规体检的普及，CLL越发常见。近5年来，随着布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼和acalabrutinib、3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制剂IdelALIS-IB及duvelisib、B淋巴细胞瘤-2(BCL2)抑制剂venetoclax的批准上市，CLL治疗取得了重大突破。然而，药物种类的增多更增加了治疗选择的难度，如何针对CLL患者实现个体化治疗，是临床工作中的重点难点。本文拟就CLL的最新治疗进展做一介绍。

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早期无症状CLL：观察等待

一旦CLL诊断明确，首要问题判断是否需要治疗。一般来说，1/3患者无需治疗，1/3患者需要即刻治疗，1/3患者诊断时无需治疗、随着病情进展需要治疗。治疗指征参照IWCLL所述。上世纪90年代法国CLL协作组通过随机对照临床实验表明，在无治疗指征的BinetA期患者早期应用苯丁酸氮芥并不能延长患者的总生存(OS)，且可能促使上皮肿瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)及急性髓系白血病(AML)等第二肿瘤的发生。CLL1和CLL7临床试验则分别针对无治疗指征的早期高危CLL患者[存在≥2项以下异常：淋巴细胞倍增时间＜12个月，血清胸苷激酶10U/L，免疫球蛋白重链可变区(IGHV)无突变，荧光原位杂交(FISH)存在不良预后异常(Del11q、Del17P、+12)]采用氟达拉滨单药或氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗(FCR)方案干预治疗，与未接受治疗的对照组相比，治疗组均未获得OS受益。而早期使用包括伊布替尼等在内的新药是否能够改善生存，目前尚未有定论，相关临床试验(CLL12)正在进行之中。迄今为止，即使在新药治疗时代，对于早期无症状的CLL患者，包括存在TP53异常的极高危患者，观察等待仍是最佳处理方式。

02

初治CLL患者的治疗选择

2.1免疫化疗时代

免疫化疗时代对于疾病累计评分(CIRS)≤6分且内生肌酐清除率≥70ml/min的年轻且体能状态良好的患者，FCR是首选的一线治疗方案。CLL8临床试验中，相较于氟达拉滨+环磷酰胺(FC)组，FCR组完全缓解率(CR)更高(44%vs22%，P＜0.)，无进展生存时间(PFS)更长(中位52个月vs33个月，P＜0.)，OS的获益也更加明显(3年OS率87%vs83%，P＜0.)。FCR对存在肿瘤蛋白P53(TP53)基因异常(del17P和/或TP53基因突变)的患者疗效极差，一线治疗中位PFS不足1年。另一方面，对CLL8试验进行亚组分析发现，IGHV突变接受FCR治疗的患者，中位PFS未达到且在随访时间达9年后进入生存平台期，鲜有复发病例。来自MDAnderson癌症中心的一项包含例使用FCR一线治疗的CLL患者的数据也表明，IGHV突变的CLL患者一线使用FCR方案12.8年，PFS率可达53.9%，远远高于IGHV无突变的患者(8.7%)，其中IGHV突变并在一线FCR治疗后达到微小残留病灶(MRD)阴性(定义为MRD＜10－4，即uMRD4)的患者12.8年PFS率更高达79.8%。另一项来自欧洲的回顾性分析则发现，IGHV突变且不携带del17P或del11ｑ的CLL患者一线FCR治疗后5年预期生存率达到91%，与同龄健康人群相似。但是，FCR方案毒性较大，34%患者出现3-4级中性粒细胞减少，25%出现3-4级感染，更有报道高达5%患者出现治疗相关的MDS/AML。CLL10临床试验比较了FCR与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)的一线疗效，尽管FCR组中位PFS高于BR组(54个月vs43个月)，但其3-4级中性粒细胞减少及感染的发生率也显著升高(88%vs68%，40%vs25%)。因此，在免疫化疗时代，FCR是适合年轻、身体状态良好、IGHV突变且不存在TP53异常的CLL患者的一线治疗方案，而对于年龄65岁的身体状态良好的患者，BR方案毒性较小，可作为首选方案。

苯丁酸氮芥是治疗老年或身体状态差的CLL患者的经典药物。CLL11临床试验比较了两种CD20单抗[GA、利妥昔单抗]分别联合苯丁酸氮芥对照苯丁酸氮芥单药对老年、身体状态欠佳的CLL患者一线治疗的疗效。GA联合苯丁酸氮芥[GA、chlorambucil，G-Clb，总缓解率(ORR)：77%，CR：22%]无论在ORR还是CR上优于利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥(rituximab、chlorambucil，R-Clb，ORR：66%，CR：7%)及苯丁酸氮芥单药(chlorambucil，Clb，ORR：31%，CR：0)。且G-Clb组38%患者达到外周血MRD阴性(MRD＜10－4，uMRD4)，20%患者达到骨髓uMRD4。生存方面，G-Clb组PFS优于R-Clb组(中位29个月vs15个月，P＜0.)，G-Clb组及R-Clb组OS均优于Clb单药组(P＝0.)。此外，COMPLEMENT1临床试验中，苯丁酸氮芥联合另一种CD20单抗ofatumumab(O-Clb)也取得了良好的ORR、PFS和OS。O-Clb的疗效似乎介于G-Clb及R-Clb之间。

2.2新药时代

RESONATE-2临床试验评估了伊布替尼对照苯丁酸氮芥对例65岁以上初治CLL患者的疗效。伊布替尼组ORR率、PFS率均显著优于苯丁酸氮芥组(ORR：92%vs36%，2年PFS：89%vs34%，P均＜0.)，2年OS率分别为伊布替尼组95%，苯丁酸氮芥组84%，随访5年中57%(76例)苯丁酸氮芥组患者更换为伊布替尼治疗，伊布替尼组与苯丁酸氮芥组5年PFS70%vs12%(中位PFS15个月)(P＜0.)，5年OS率也存在显著差异(83%vs68%)。根据此试验结果，伊布替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于CLL一线治疗。

Alliance(A)试验前瞻性对比了伊布替尼单药或联合利妥昔单抗与免疫化疗在初治65岁以上老年CLL患者中的疗效。该试验将患者随机分为3组：例接受BR方案治疗，例接受伊布替尼单药治疗，例接受伊布替尼联合利妥昔单抗(IR)治疗。2年预估PFS率BR组74%，低于伊布替尼单药组(87%)及IR组(88%)，而后两组间无显著差异。中位随访38个月，三组之间OS无显著差异。BR组3-5级血液学不良事件发生率61%，高于伊布替尼单药组及IR组(41%和39%)，但是3-5级非血液学不良事件在含伊布替尼的两组方案中更常见，发生率均为74%，而BR组为63%。该试验提示，在老年初治CLL中，含伊布替尼方案PFS优于BR，联合利妥昔单抗并没有进一步改善此类患者中伊布替尼单药的PFS。

iLLUMINATE试验结果显示，伊布替尼联合新型CD20单抗GA(IG)疗效优于苯丁酸氮芥联合GA。该试验入组年龄≥65岁的老年CLL患者，或年龄＜65岁并伴≥1种以下情况：①CIRS评分6分；②内生肌酐清除率＜70ml/min；③del17P和/或TP53突变。入组患者中位年龄71岁，65%至少有一种高危因素(del17p、TP53突变、del11q、IGHV无突变)。例患者进入IG组，例患者进入对照苯丁酸氮芥+GA组。中位随访时间31个月，IG组PFS、ORR均明显优于对照组(PFS：未达到vs19个月，P＜0.；ORR：88%vs73%，P＝0.)，30个月PFSIG组79%，对照组31%。高危患者组ORR分别为90%(14%CR)和68%(4%CR)。在所有预后因素分层中，IG方案PFS获益均更明显(IGHV无突变组：未达到vs15个月；del17P：未达到vs11个月)。IG组常见不良反应包括肺炎(5%)、房颤(4%)、中性粒细胞减少伴发热(4%)等。

基于以上临床试验，年第4版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐伊布替尼作为年龄≥65岁的老年或年轻但存在合并症的CLL患者首选一线治疗方案，既往一线推荐的苯达莫司汀联合CD20单抗及苯丁酸氮芥联合CD20单抗方案则被列入其他推荐方案之中。

此外，年美国血液病学年会(ASH)会议上E试验初步结果显示，年龄≤70岁且无TP53基因异常的患者中，IR方案疗效优于FCR方案。中位随访33个月，IR组PFS、OS均较FCR组延长(PFS：HR＝0.35，P＜0.；OS：HR＝0.17，P＝0.)，尤其在IGHV无突变的患者中，IR组PFS获益更加明显(HR＝0.26，P＜0.)，但在IGHV突变的患者中，IR组与FCR组PFS无显著差异(HR＝0.，P＝0.07)。不良反应方面，FCR组3-5级中性粒细胞减少(44%vs23%)、贫血(12%vs3%)、血小板减少(14%vs3%)、中性粒细胞减少性发热(16%vs2%)和感染(8%vs5%)的发生率高于IR组，但后者更易发生房颤(3%vs0%)、高血压(7%vs2%)和腹泻(3%vs1%)。根据E试验结果，年第4版NCCN指南中，伊布替尼已超越FCR成为年龄＜65岁、身体状态良好的患者的优先一线治疗方案。但对于此类患者，IGHV有突变等预后好的患者，由于伊布替尼的PFS无明显优势，FCR仍是合适的一线治疗方案。

为进一步清除MRD、探究伊布替尼停药的可能性，同时减少化疗引起的毒副反应和第二肿瘤的发生，MDAnderson癌症中心进行了一项针对年轻、体能状态良好、IGHV突变且无TP53基因异常的初治CLL患者的伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺及GA(iFCG)的II期临床试验。研究的主要终点是3个疗程IFCG后骨髓uMRD4的CR/CRI。达到主要终点的患者再接受第4-6疗程伊布替尼联合GA(IG)治疗，之后继续伊布替尼维持至1年后停药；未达主要终点要求的患者则第4-12疗程接受IG治疗，结束后复查骨髓达MRD阴性(包括CR、CRI和PR)的患者停止所有治疗；如骨髓MRD仍呈阳性，则伊布替尼继续维持直至疾病进展。该试验共入组44例患者，3个疗程IFCG后ORR%，89%达骨髓uMRD4，17例达CR/CRI；患者缓解程度随时间延长加深，随访时间达到12个月的28例患者中，CR/CRI率达86%，%患者骨髓uMRD4并停药。停药后中位随访时间10.1个月，无人复发且均保持骨髓uMRD4。

存在TP53基因异常的CLL患者预后差，且对免疫化学治疗耐药。近年来，随着作用机制不依赖P53信号通路的BTK抑制剂伊布替尼和acalabrutinib、PI3K抑制剂idelalisib和duvelisib及BCL2抑制剂venetoclax的出现，该类患者的预后得到改善。美国国立卫生研究院(NIH)的一项研究中，35例存在TP53基因异常(del17P≥10%和/或存在TP53基因突变)的初治CLL患者接受伊布替尼单药治疗，5年预计PFS率74.4%，5年预计OS率85.3%。上述iLLUMINATE试验也提示，伊布替尼联合GA可显著改善del17P患者预后，随访31个月，IG组中位PFS率未达到，而对照组中位PFS仅为11个月。

另一项来自MDAnderson癌症中心的联合BCL2抑制剂venetoclax和伊布替尼(venetoclax、ibrutinib，IV)的临床试验，探索了初治高危CLL(至少存在一种以下特征：del17P、TP53突变、IGHV无突变、del11ｑ或≥65岁)中清除MRD及停止治疗的可能性。该方案使用伊布替尼单药治疗3个疗程后，从第4个疗程起联用venetoclax开始爬坡至最终剂量mg/d，并持续应用至第27疗程(IV联合用药共2年)。2年联合用药后骨髓uMRD4则停伊布替尼，否则一直使用至疾病进展。80例患者入组，其中92%存在IGHV无突变、TP53基因异常或del11ｑ。接受联合用药6个月后，75%患者达到CR/CRI，45%患者骨髓uMRD4；在用药12个月后，该比例更上升到92%CR/CRI和68%骨髓uMRD4。治疗反应不受IGHV无突变、del17P、del11ｑ、TP53突变、SF3B1突变和NOTCH1突变等因素影响。治疗过程中，除1例出现RICHTER转化(RT)外，无患者疾病进展，联合治疗取得极高、极深的缓解，可以克服复杂核型等极高危因素的影响，且无需长期用药，值得进一步研究、