专题笔谈甲状腺髓样癌诊治难点及对策

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张浩，张大林.甲状腺髓样癌诊治难点及对策[J].中国实用外科杂志,,39(3):-.

甲状腺髓样癌诊治难点及对策

张浩，张大林

中国实用外科杂志,,39(3):-

摘要

甲状腺髓样癌预后较差，早期易发生转移。遗传性和散发性髓样癌具有不同临床特征和预后。超声、CT、MRI、骨显像具有特定的诊断价值。降钙素具有诊断特异性，而癌胚抗原有助于评估病情进展。无论遗传性还是散发性髓样癌，均应重视后续的基因检测。遗传性和散发性髓样癌需制定不同的手术策略。颈部局部复发转移的病人应积极手术治疗。晚期进展性髓样癌可进行姑息性手术、外放射治疗或采用酪氨酸激酶抑制剂的全身性治疗。术后监测降钙素和癌胚抗原的倍增时间评估复发和转移。

作者单位：中国医院甲状腺外科，辽宁沈阳

通信作者：张浩，E-mail：haozhang

cmu.edu.cn

甲状腺髓样癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）是源于甲状腺滤泡旁细胞或C细胞的神经内分泌肿瘤，占全世界甲状腺癌的5%~10%［1］。根据目前的流行病学和最终预后（SEER）数据库，近年来，随着甲状腺乳头状癌相对发病率的显著上升，美国甲状腺癌中MTC比例降至1%~2%［2］。

75%～80%的MTC为散发性，20%～25%为遗传性，遗传性MTC通常是多发内分泌肿瘤2型（multipleendocrineneoplasia，MEN2）综合征的组成部分或是家族性MTC（familialmedullarythyroidcancer，FMTC）［3］。MEN2综合征可分为MEN2A和MEN2B，这些综合征由RET原癌基因不同突变所致，均为常染色体显性遗传且与MTC有关［4-6］，特定的RET突变决定着MTC的临床表现和预后［2］。其中，MEN2A约占95%，MEN2B约占5%，典型MEN2A与MTC、嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原发性甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism，HPTH）有关，MTC外显率接近%；MEN2B同样具有MTC和PHEO遗传易感性，但无HPTH易感性，常伴有马方样体型、黏膜神经瘤和肠道节细胞神经瘤，几乎所有MEN2B都存在MTC；FMTC则仅存在MTC而无HPTH和PHEO的遗传性，曾被视为单独疾病，年美国甲状腺学会（AmericanThyroidAssociation，ATA）指南将其归于MEN2A变异型［2］。研究表明，MEN2B比MEN2A发病更早，侵袭性更强［7-8］。

相对于分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcancer，DTC），MTC相对少见，淋巴结转移更早，侵袭性更强，预后更差，却占所有甲状腺癌相关死亡的13%［9］。针对MTC诊治过程中的各种复杂情况，尽管ATA及美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）均制定相关诊治指南，仍然存在着一些争议和困扰。本文旨在结合ATA和NCCN指南及相关文献，结合我国国情，探讨MTC诊治过程中的难点及对应的策略。

1诊断难点及策略

1.1影像学的评估MTC影像学特征基于解剖及疾病的特点。C细胞来源于胚胎时期的神经嵴，位于甲状腺的各处，但主要分布在腺叶上1/3和下2/3的交界处［10］，MTC也因此多位于此区域。在散发性MTC中，典型发病年龄为30~60岁，孤立性甲状腺结节是最常见表现，发生率为75%～95%［11］，双侧MTC的发生率仅为0～9%［12］；而遗传性MTC中，腺叶常双侧受累，且病灶呈多中心型。可触诊甲状腺结节的MTC病人70%有颈部转移，15%出现上呼吸道消化道压迫或侵袭症状（如吞咽困难、声音嘶哑），10%有远处转移［13-14］，远处常转移至肝、肺、骨，偶累及脑和皮肤。

甲状腺结节的颈部超声特征与甲状腺癌风险密切相关，目前评估结节可疑超声特征的研究多侧重于PTC，一项回顾性研究比较MTC与PTC及良性结节的超声特征，结果提示50%的MTC实性低回声，16%存在微钙化，75%边界规则，而PTC对应的比例分别为69.2%、69.2%、13.3%，差异有统计学意义。至少有一项可疑超声特征的发生率在MTC（58.3%）和良性结节（55.5%）中几乎相等，在PTC中明显增高（%）［15］。Kim等［16］研究表明MTC组与PTC组惟一有统计学意义指标为纵横比，PTC中A/T＞1，而MTC更趋向于圆形。Lee等［17］研究发现囊性改变、均匀回声结构和边缘边界清与MTC显著相关。笔者认为MTC与PTC超声表现存在差异，当出现上述某些特殊征象时，应警惕MTC的发生。

CT对MTC的诊断特异性并不高，但MTC多位于中上极，易侵袭喉返神经、喉上神经外支等周围重要组织器官，早期即出现淋巴结转移，CT能够明确肿瘤与周围组织结构关系，对肺及纵隔淋巴结转移的评估具有超声无法比拟的优势，可为外科手术范围及策略提供帮助。此外，除了腹腔镜和肝血管造影等创伤性检查外，增强CT也是MTC肝转移最敏感的影像评估手段。MRI在MTC中应用并不广泛，仅应用于MTC晚期转移病人，增强MRI同样可精确评估肝转移病灶，轴向骨MRI与骨显像互为补充是评估MTC骨转移最精确的检查手段［12］。

综上所述，MTC的影像学表现与PTC不同，应结合疾病特点及进展情况，尤其是广泛的颈部疾病和局部或远处转移的体征或症状的病人，联合应用不同的检查手段精确评估病情。

1.2生化检查的特异性甲状腺C细胞分泌多种激素或生物胺，包括降钙素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、促肾上腺皮质激素、嗜铬素、组胺酶、神经降压素和生长抑素等。在这些分泌产物中，Ctn和CEA是MTC病人有价值的肿瘤标记物，其血清浓度与C细胞团块直接相关。Basuyau等［18］报告血清Ctn浓度在出生第1周和低出生体重儿童及早产儿中较高，3岁以上儿童与成人类似，男性高于女性，因其C细胞数量多所致。目前修订的MTC相关指南并未规定基础或刺激血清Ctn水平的参考范围，各实验室可制定自己的标准，Basuyau等［18］推荐血清Ctn水平的第95百分位数为女性5.2ng/L，男性为11.7ng/L。

血清基线Ctn浓度常与肿瘤体积和肿瘤分化程度有关，在肿瘤可触及的病人中偏高［13］。Ctn水平在以下疾病中可能异常升高，如慢性肾功能衰竭、甲状旁腺增生、自身免疫性甲状腺炎、小细胞和大细胞肺癌、前列腺癌、肥大细胞增多症以及各种肠和肺的神经内分泌肿瘤［2］。钙或五肽胃泌素刺激试验可用来鉴别MTC与异常Ctn增高疾病［19］。此外，有研究表明降钙素原对MTC诊断亦有帮助，尽管Ctn比降钙素原具有相同或更高的诊断准确性，但降钙素原与Ctn比值升高与累进性疾病的风险增加和无进展生存期（Pfs）缩短有关，有助于预测预后［20-21］。然而，在美国甲状腺结节常规评估中不包括Ctn检测，为辅助超声和细针穿刺（FNA）活体组织检查（FNAB）而加用血清降钙素常规筛查仍存在争议［22］，这一点不同于可以进行钙或五肽胃泌素刺激试验的欧洲国家。ATA甲状腺癌指南对Ctn的筛查既不支持也不反对，源于以下原因：Ctn假性增高概率较大、美国不能开展五肽胃泌素刺激试验、FNA十分准确以及少数区域转移和局部侵袭MTC病人不受刺激时Ctn正常［23］。

CEA不是MTC的特异性生物标记物，其升高也可能是由于嗜异型抗体、吸烟、胃肠道炎症、肺良性疾病或其他非甲状腺恶性肿瘤所致，对MTC的早期诊断没有帮助，但血清CEA水平的测定有助于临床明确MTC病人病情进展的评估和术后病情的监测［24］。CEA和Ctn水平同时升高，提示MTC病情进展；部分病人病情恶化时血清CEA水平不断升高，但血清Ctn水平保持不变或者降低，通常被认为是甲状腺髓样癌低分化的表现［25］。

笔者所在中心的经验是：门诊病人不做常规筛查，但对于可疑MTC病例及术前无FNAB诊断但怀疑恶性拟入院手术病人常规实验室检查Ctn以排除MTC。只有当血清Ctn升高时进一步完善血清CEA监测，以便两者结合评估MTC病人病情进展情况并为术后监测留存初始测量数值。目前尚未开展降钙素原测定及钙或五肽胃泌素刺激试验，对于特殊疑难病例可作为备选方案。

1.3FNA的局限性MTC病人细胞学镜下有着不同的表现和外观，其FNA准确率并不高，一项15篇文献的Meta分析中，单纯FNA诊断MTC结节的准确率＜50%［26］，但通过对FNA标本的IHC分析和对FNA洗脱液中Ctn水平的测定，可以明显提高FNA诊断准确率［27］。对于穿刺结果不确定或疑似MTC病人，笔者建议严格遵守指南测量标本的降钙素及进行免疫组织化学染色检测降钙素、CEA以及甲状腺球蛋白的缺失，必要时测定洗脱液Ctn水平。

1.4基因筛查的重要性对于遗传性MTC的的检测策略比较固定，许多实验室能提供分子遗传检测、生化测试、细胞遗传学测试以及产前诊断。当明确家族中携带的RET突变种系时，可对有风险的家庭成员针对性检测特定的突变RET等位基因。对于未知突变的遗传性MTC新家系，采用以下策略：多发性内分泌肿瘤2A型最初推荐检测外显子10（密码子、、、）、外显子11（密码子和）和外显子8、13、14、15和16。多发性内分泌肿瘤2B型的病人应检测RET密码子MT突变（外显子16），若为阴性，还应检测RET密码子AF突变（外显子15），若未检测出这两个外显子的突变，则推荐对整个RET编码区进行测序［2］。

须注意，1%～7%看似散发性的MTC病人实际上患有遗传性疾病［28-29］。因此，散发性MTC病人应进行遗传咨询和基因检测生殖细胞RET突变。有RET突变的病人的一级亲属同样需要基因检测。目前散发性MTC病人甲状腺肿瘤中并无体细胞HRAS、KRAS、NRAS突变或RET密码子MT突变［2］。

由于目前国内此类实验室并未普及且相关费用较为昂贵，临床医生并未重视散发性MTC病人的后续基因检测，笔者认为，随着精准医疗的推进，专科医生应熟知基因检测流程，推荐病人咨询遗传学顾问，因为他们更了解生殖系基因检测的伦理问题和知情同意法规。

1.5共存肿瘤的检测因为RET突变的基因检测很难进行普遍筛查，在RET基因突变状态未知的情况下，多数病人在甲状腺手术前须行生化评估检测共存肿瘤。其中最常见者为嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。笔者中心的经验是：







































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