独家原创转甲状腺素蛋白淀粉样变药物治

田　庄，医学博士，医院心内科副教授、副主任医师。医院学会罕见病分会常务理事，中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组委员等。曾于美国加州大医院、医院学习。目前主要从事心内科常见疾病的诊治，专长于超声心动图临床研究、肺动脉高压及心肌病变的诊治。

转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变是由于TTR沉积所致的系统性疾病，周围神经及心脏是主要受累脏器，严重影响患者的生活质量和生命。目前的治疗方法有限，迫切需要有新型疗法延缓或者逆转疾病进展。TTR稳定药物，如二氟尼柳和氯苯唑酸可延缓神经病变的进展，但对心肌病变是否有效仍需进一步研究。清除已形成淀粉样物质的药物(多西环素/牛磺熊去氧胆酸和抗血清淀粉样物质P抗体)目前在早期研发阶段，一旦成功，将能用于任何类型的系统性淀粉样变。基因沉默(如反义寡核苷酸和小干扰RNA)技术目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，初步显示能持续显著抑制突变和野生TTR合成，可能会进一步逆转淀粉样变。（点击文末“阅读原文”可直接下载全文高清PDF）

转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)是一种血浆转运蛋白，主要由肝合成，以四聚体形态与甲状腺素和视黄醇结合并进行转运。TTR是一种可溶性四聚体蛋白质，只有单体状态才能形成淀粉样纤维，导致2种类型的TTR淀粉样变(transthyretinamyloidosis,ATTR)：一种是老年性系统性淀粉样变(senilesystemicamyloidosis,SSA)，由野生型TTR沉积所致，发生机制尚不清楚；另外一种是基因突变产生异常TTR蛋白，易从四聚体解离为单体，形成β折叠层纤维并沉积在多个组织器官［1］。编码合成TTR的基因位于18号染色体，有4个外显子和5个内含子，目前已知导致遗传型ATTR的基因突变有余种，表现为常染色体显性遗传方式［2］。TTR基因突变最早是在家族性淀粉样多发神经病变(familialamyloidoticpolyneuropathy,FAP)患者中发现，主要因30位缬氨酸被丙氨酸取代(V30M)所致，部分患者以心脏受累为主、无或轻微神经受累，表现为家族性淀粉样变心肌病(familialamyloidoticcardiomyopathy,FAC)。目前已报道的基因突变中，＞50%患者会出现心脏受累，其中主要累及心脏的突变是VI，最常见于美国非洲裔黑人中［3］。TTR导致的心肌病变中位生存期较轻链型淀粉样变患者长，但是会逐渐进展为难治性心衰并死亡。突变型ATTR患者的2年和5年生存率约为98%和75%［4］，然而VI突变的FAC患者中位生存期仅为27个月［5］。野生型TTR所致的淀粉样变预后最佳，平均生存期约为43～75个月［6-7］。

ATTR的根治需阻断或延缓淀粉样物质的沉积。理想治疗是抑制淀粉样物质的生成或沉积，促进受累组织内已沉积的淀粉样物质的溶解，逆转脏器功能的损害。

1　肝移植

TTR主要由肝产生，肝移植(orthotopiclivertransplantation,OLT)是迄今唯一有效抑制TTR合成的治疗手段［8］。OLT可使TTR合成降低90%，并减缓或终止疾病的发展。最初开展OLT时移植患者5年生存率约为77%［9］，近期报道10年生存率可达83%，远高于非移植患者［10］，如果在疾病早期即进行OLT则预后最佳。但OLT并不能逆转已有的脏器沉积，而且有文献报道，OLT后野生型TTR会沉积在富含突变TTR基质的心肌内，仍有部分患者的ATTR继续进展［11］。因此，一些患者会接受肝/心联合移植，其中轻链型淀粉样变患者的5年生存率为38%，遗传性ATTR患者的2年生存率为67%，SSA患者的3年生存率为%［12］。

2　已上市的药物

基因突变产生的TTR蛋白四聚体易解离为单体，之后聚集并沉积形成淀粉样物质。TTR四聚体的解离被认为是淀粉样纤维形成的限速步骤，因此稳定TTR四聚体是治疗ATTR的一种方法［13］。目前已经有2种TTR稳定剂完成Ⅲ期临床试验即二氟尼柳(diflunisal)和氯苯唑酸(tafamidis)。

2.1　二氟尼柳

二氟尼柳是20世纪70年代上市的一种非甾体类抗炎药物，Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实其能稳定健康人和FAP患者体内的TTR四聚体［14-15］。在早期神经病变的FAP患者中进行Ⅲ期临床试验显示，与对照组相比，二氟尼柳mg(2次/日)可显著延缓神经病变进展。其中约50%患者有心脏受累，治疗2年后左心室室壁厚度并未明显降低；但在基线脑钠肽升高的患者中，可显著延缓室壁厚度的增加。二氟尼柳长期使用的副作用主要是消化道出血、肾损害和心衰，该研究中严重不良事件发生率与安慰剂组相似［16］。

2.2　氯苯唑酸

该药是一种口服小分子，可与TTR四聚体上甲状腺素结合位点结合，从而防止其解离为单体。在V30M突变合并极早期多发神经病变的患者中，服用该药20mg/d长达30个月可显著延缓神经病变的进展且副作用较小［17］。该药也可稳定非V30M突变的FAP患者的TTR四聚体。用于治疗起病较晚或神经病变中晚期患者时，43%患者出现神经功能和心功能的恶化，但6个月后，神经病变进展明显延缓［18］。年11月欧洲药品管理局批准该药用于治疗Ⅰ期FAP。目前该药仅在欧洲和日本上市，但尚未获得美国FDA批准。

该药已在野生型ATTR合并心肌病变的患者中进行Ⅱ期开放性临床试验，结果显示，治疗12个月后超声心动图检查的相关指标和N端脑钠肽无明显变化，71%的患者能维持原有的心功能，但有48.4%的患者因心力衰竭、房颤或晕厥而入院。该药耐受性良好，无严重副作用［19］。目前在ATTR合并心肌病变患者中正进行长期治疗的Ⅲ期临床试验(NCT)。

3　正在研发阶段的药物

3.1　稳定TTR的药物

3.1.1　表没食子儿茶素-3-没食子酸酯　是绿茶中的主要多酚物质，可使轻链型淀粉样心肌病变患者的室壁厚度减低，左室射血分数和心功能分级（NYHA）改善［20］。在转人V30M基因的小鼠中，该药可抑制TTR前纤维沉积达50%，同时也可分解淀粉样物质［21］，有望用于ATTR的治疗。

3.1.2　白藜芦醇　主要存在于葡萄皮中的多酚，与TTR的甲状腺素转运蛋白结合而起到稳定该蛋白的作用［22］。体外研究显示白藜芦醇可促进游离单体形成四聚体，降低前纤维TTR分子的毒性。口服生物利用度较低，因此摄入葡萄酒和葡萄尚不可能影响FAP的进展。需临床试验验证其对ATTR的疗效及适宜的剂量。

3.2　抑制或清除淀粉样物质的药物

3.2.1　多西环素/牛磺熊去氧胆酸　多西环素是一种四环素类抗生素，动物实验显示可抑制淀粉样纤维形成，破坏已沉积的纤维，对FAP和轻链型淀粉样变都有效果［23-24］。但该药并不能溶解TTR前纤维。牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid,TUDCA)具有抗氧化和抗凋亡作用，可减少TTR前纤维的沉积。多西环素与TUDCA联用时，可明显减少沉积的淀粉样物质和非纤维TTR低聚体［25］。一项Ⅱ期临床试验显示，使用多西环素加TUDCA治疗ATTR患者，6～12个月可使75%患者心肌病变稳定，46%患者神经病变无进展，同时无明显不良反应［26］。目前正准备在ATTR合并心肌病患者中进行该药的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验(NCT)。

3.2.2　血清淀粉样物质P清除剂　另一种清除组织中淀粉样物质的药物是血清淀粉样物质P(serumamyloidP







































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