合并自身免疫性甲状腺疾病的抗氨基3
2018-4-25 来源：不详 浏览次数：次抗α-氨基-3-羟基-5-甲基4-异噁唑丙酸受体抗体(AMPA2-R)脑炎是一种新近发现的抗神经元细胞表面抗原的自身免疫性脑炎。年，Lai等首次报道了10例抗AMPAR抗体脑炎。截至年末，国内外报道的确诊病例数共50余例。年，中国吴慧等曾报道1例AMPA2-R抗体脑炎，但合并自身免疫性甲状腺疾病的抗AMPA2-R抗体脑炎尚未报道。现将我院收治的1例患者诊治经过及随访结果报道如下。
临床资料
患者女性，54岁，因“记忆力减退、反应迟钝5d”于年8月24日入院。患者人院前5d无明显诱因出现记忆力减退，反应迟钝，次日不能辨认亲属的身份和名字，伴头昏、乏力，无发热、头痛、抽搐发作、胡言乱语、精神障碍。患者饮食、睡眠良好，大小便如常，体重未见明显增减。年8月21日查头MRI未见异常，年8月23日复查头MRI见左侧颞叶、海马异常高信号(图1)，以“脑炎”收入院。既往体健。入院体检：血压/69mmHg(1mmHg=0.kPa)，心率63次/min，计算力减退，只能计算到-7=93，93-7=?即无法计算。远、近记忆力均减退，不记得自己的生日、家庭住址，不记得早餐吃什么。时间及空间定向力均差，反应略迟钝。左侧查多克征可疑阳性，余神经系统体检未见异常。
脑脊液常规：蛋白0.50g/L(正常值0.15-0.45g/L)，葡萄糖3.65mmol/L(正常值2.3-4.1mmol/L)，氯化物.3mmol/L(正常值-mmol/L)，潘氏反应(+)，白细胞63×10^6/L(正常值0-8×10^6/L)，红细胞为0，多核3％，单核细胞97％。脑脊液细胞学：白细胞数58×10^6/L，淋巴细胞89％，嗜酸细胞7％，单核细胞4％，IgG49.1mg/L(正常值0-34.0mg/L)。抗AMPA2-R抗体(医院进行检测)：脑脊液强阳性(++)、血清阳性(+)。血清及脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、接触蛋白相关样蛋白2、AMPA1-R、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体均阴性，副肿瘤综合征相关抗体Hu、Yo、Ri、人抗旁瘤抗原Ma2、CV2/二氢嘧啶酶相关蛋白5、Amphiphysin均阴性。甲状腺功能五项：促甲状腺素0.μIU/ml(正常值0.27-4.2μIU/ml)，游离三碘甲状腺原氨酸6.46pmol/L(正常值3.1-6.8pmoL/L)，游离甲状腺素19.39pmol/L(正常值12.0-22.0pmol/L)，甲状腺球蛋白抗体.00IU/ml(正常值.0IU/ml)，抗甲状腺过氧化物酶抗体.90IU/ml(正常值35.0IU/ml)。促甲状腺受体抗体13.6IU/L(正常值0.30-1.75IU/L)。抗核抗体谱阴性。肝肾功能、红细胞沉降率、C反应蛋白、肿瘤标志物均正常。头MRI：左侧颞叶内侧及海马略肿胀，见片状等及稍长T1、稍长T2异常信号，FLAIR呈稍高信号，边界模糊。左侧颞叶、海马异常信号，待除外炎性病变。24h脑电图：发作间期左颞区(T3/T5/T1)阵发性出现较多1.5-2.0Hzδ波，未见典型痫样放电，未监测到临床及脑电发作；左颞区18.8mm×3mm局限性脑功能下降。甲状腺彩超：双侧甲状腺内部回声不均匀，呈强弱不等回声反射。诊断：双侧甲状腺改变，慢性炎症所致可能性大。肺CT、消化系、泌尿系、双侧乳腺、卵巢、输卵管及子宫彩超结果正常，未提示肿瘤病变。
结合患者症状、体检及辅助检查，患者被初诊为病毒性脑炎，给予抗病毒治疗24h后未见好转，依其病情进展迅速，入院第4天即出现昏睡，进食困难、压眶有反应、问话不答、体检不配合，不能排除特殊类型的脑炎，后经脑脊液及血清结果提示抗AMPA2-R抗体阳性，诊断为抗AMPA受体抗体脑炎，给予免疫球蛋白0.4g/kg/d治疗3d后，家属因经济困难拒绝使用，改用地塞米松15mg/d治疗5d后出院，患者出院时仍处于嗜睡状态，出院后继续应用类固醇激素。出院后约15d患者意识状态较前改善，但日常生活不能自理。出院后3个月患者家属诉患者智力、记忆力明显减退，日常生活可自理。
讨论AMPAR是跨膜离子型谷氨酸受体，为GIuR1-GluR44个亚单位组成的异聚体，激活时允许单价阳离子通过，胞外Na+内流引起突触后膜去极化，诱发快速的兴奋性突触后电位，参与中枢神经系统快速兴奋性突触传递。大多数天然AMPAR由两部分组成，一部分是不被编辑的GluR1/-3/-4亚单位，另一部分是编辑并被大量广泛表达的GluR2亚单位。尽管AMPA受体中枢神经系统分布广泛，但含GluR2受体主要表达于边缘系统和海马神经元CA3-CA1区域，其次是海马支脚、小脑、尾状核和大脑皮质，因此含GluR2的受体与学习、记忆、人格、癫痫密切相关。Lai等发现抗AMPAR抗体脑炎患者的抗体可使大鼠海马神经元AMPAR簇数量减少，而对受体簇总量影响相对较小，抗AMPAR抗体导致神经元表面受体和蛋白选择性减少，并且可使AMPAR簇的突触位置发生改变，引起AMPAR内化，但关于AMPAR簇的突触位置是如何发生改变的分子机制尚待进一步研究。
由于抗AMPAR抗体脑炎的患者报道数相对较少，故其临床表现的异质性仍不明朗。Nosadini等对-年报道的43例患者进行统计分析，结果显示：女性多见，占74.4％，年龄23-87岁，其中GluR2抗体阳性者占51.3％，GluR1与GluR2抗体均阳性者占29.7％，仅GluR1抗体阳性占18.9％。Joubert等对7例确诊为抗AMPAR抗体脑炎患者进行分析，发现有4种起病形式：意识混乱(3/7)、癫痫发作(1/7)、记忆力减退(2/7)、严重暴发性脑炎(2/7)。据统计该类型的脑炎通常与小细胞肺癌、胸腺癌、乳腺癌或卵巢畸胎瘤密切相关，其伴癌发生率为63％-70％。血清和脑脊液自身免疫性抗体检测为该病的特异性检测项目．本例患者抗AMPA2-R抗体脑脊液强阳性(++)、血清阳性(+)是该病的确诊依据，此外，患者头颅MRI示左侧颞叶内侧及海马呈炎性改变，且脑电图显示相应脑区出现慢波，更加支持对该病的诊断。另外，该患者血清甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺受体抗体明显升高，彩超提示双侧甲状腺内部呈强弱不等、不均匀回声，亦支持自身免疫性甲状腺疾病的诊断。
患者急性起病的认知功能障碍伴甲状腺抗体显著升高，故在诊断方面首先与桥本脑病相鉴别，桥本脑病是一种伴有甲状腺自身抗体增高的脑病综合征，目前无统一的诊断标准，需排除其他感染性、代谢性、肿瘤性等疾病导致的脑病方可诊断，而本病例血及脑脊液中AMPA2-R抗体阳性，则应优先考虑抗AMPA2-R抗体脑炎的诊断。此外患者无肌阵挛、小脑症状等典型临床表现，脑电图无特征性周期性同步放电，亦不支持Creutzfeldt-Jakob病的诊断。
自身免疫性甲状腺疾病临床上可合并神经系统病变，多以肌肉和周围神经病变常见，合并脑部病变少见。目前报道的自身免疫性甲状腺疾病有合并多发性硬化、视神经脊髓炎、桥本脑病等，合并边缘性脑炎罕见。Lee等曾报道1例桥本甲状腺炎合并抗接触蛋白相关样蛋白2抗体脑炎，但尚未见自身免疫性甲状腺疾病合并抗AMPA2R抗体脑炎的报道。关于自身免疫性甲状腺疾病合并边缘性脑炎的发病机制尚不清楚，推测可能与以下因素有关：(1)脑组织及甲状腺组织共同抗原学说：脑组织受损后，释放某些抗原与甲状腺球蛋白或甲状腺过氧化物酶的结构相似(即抗原模拟)，由于免疫泛化的原因，某些未知抗体可能同时与中枢神经系统和甲状腺组织共有的抗原发生交叉免疫反应而致病。这些抗体可能为抗神经元抗体和抗α-烯醇化酶抗体。(2)血管炎假说：有研究表明抗AMPAR抗体可通过影响谷氨酸受体的突触调节而激活血脑屏障的血管内皮细胞，据此推测血脑屏障受损致脑内局灶性或弥漫性脑水肿而致病。本例患者抗甲状腺抗体与抗AMPA2-R抗体同时存在，其相互作用值得进一步深入研究，这提示我们在今后的临床工作中需要考虑，是否边缘性脑炎的患者也有必要检测抗甲状腺抗体等外周免疫相关抗体。
目前，抗AMPAR脑炎尚无明确的治疗指南，临床治疗通常借鉴于其他常见的自身免疫性脑炎，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。抗神经元细胞表面抗原的自身免疫性脑炎约70％-80％对免疫治疗反应良好。治疗包括一线免疫治疗：皮质类固醇激素(口服或静脉注射)，有时采用免疫球蛋白联合治疗和(或)血浆置换。当一线免疫治疗效果不佳，或者当疾病严重且有较高的复发率，可采取二线免疫治疗，包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或其他免疫抑制剂。对于存在肿瘤的患者，尽早切除肿瘤对预后至关重要。Nosadini等对37例患者进行了为期0.5-个月的随访发现：10.8％的患者完全康复，67.6％部分康复，最常见的后遗症有记忆力减退、精神症状(行为或情绪异常)、语言障碍、肌肉痉挛或僵硬。复发率23.8％(10/42)，病死率21.6％(8/37)；5例死于癌症，其他3例分别死于心肌梗死、癫痫持续状态、呼吸循环衰竭。
综上，对短期内出现不明原因以记忆力减退、反应迟钝起病，且病情进展迅速的患者，应考虑自身免疫性脑炎的可能性，血清和脑脊液抗体检测是确诊依据，及时的诊断及免疫治疗对患者的预后至关重要。此外，本患者同时存在抗AMPA2-R抗体和抗甲状腺抗体，二者在疾病发生发展中的作用值得进一步深入研究。
中华神经科杂志年10月第49卷第10期
作者：段晨晨于雪凡朱明勤张颖（医院神经内科和神经科学中心）
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