亚临床甲状腺功能减退症，危害和治疗方法都
2017-6-13 来源：不详 浏览次数：次亚临床甲减症的发病情况和病因
由于人们生活水平和健康意识的提高，也由于公众医疗条件的改善。过去医学教科书中描述的严重甲减症的典型临床症状，如嗜睡、粘液性水肿等在今天的临床上已较少见到。相反，临床医生见到的常常是轻度甲状腺功能减退患者。与严重甲减患者不同的是，亚临床甲减患者的血清T4和T3水平正常，仅血清TSH水平轻度增高，且多数患者无明显临床症状，仅少数患者有轻微症状或非特异症状。这些患者往往因常规健康体检或因出现非特异症状或因高胆固醇血症就诊，检查甲功而发现。国外流行病学调查结果显示，亚临床甲减症发病率在北美地区为1％～10％；其中60岁以上女性发病率大约占20％。74岁以上男性发病率为16％，女性发病率高于男性。在亚临床甲减患者中，约75％的患者仅为血清TSH水平轻度增高，（5～10mU/L），50％～80％的患者抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性。
引起亚临床甲减的原因主要有：甲亢患者进行治疗（抗甲药物、碘、外科手术）、肿瘤患者有颈部外照射历史、甲状腺肿、桥本氏甲状腺炎、产后甲状腺炎、某些自然免疫性损害，特别是Ⅰ型糖尿病。亚临床甲减也可发生于患者服用乙胺碘呋酮治疗心律失常、服用锂盐或使用免疫调节因子，如干扰素等。一些严重的非甲状腺疾病也会出现血清TSH水平增高而血清游离T4水平正常的情况，如慢性肾功能不全，原发性肾上腺皮质功能减退等。实验室操作误差所致的人为假象。部分患者则没有明确的致病因素。
一成人亚临床甲状腺功能减退的危害和治疗1诊断标准
年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》中的SCH诊断标准是：血清促甲状腺激素（TSH）参考值上限，血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离T3（FT3）和游离T4（FT4）在参考值范围内。指南根据血清TSH水平，又将SCH分为TSH轻度升高（4.0~10.0mU/L）和TSH显著升高（10.0mU/L）两类。
研究发现，除疲劳外，大多数SCH患者无其他甲状腺功能减退（甲减）的典型症状；而左旋T4（L-T4）替代治疗可显著改善SCH患者疲劳症状。
2危害
①精神健康：较年轻SCH患者会出现轻度陈述性记忆、工作记忆和情绪损害；L-T4替代治疗可改善部分患者症状，但其对65岁以上者的治疗优势不明显。
②甲状腺癌：FioreE等研究发现，SCH能增加乳头状甲状腺癌发生风险，而L-T4治疗使该风险降低。
③肥胖：有研究显示，TSH水平与体重及体重指数（BMI）的增加呈正相关，医院观察例社区人群中，SCH组体脂含量显著高于甲状腺功能正常组。目前尚无L-T4治疗对肥胖相关TSH水平升高影响的随机研究结果。TSH水平随体重减少而恢复正常，提示SCH和肥胖并非因果关系。
④糖尿病：30%的女性1型糖尿病（T1DM）患者会出现SCH和甲状腺抗体升高。T1DM患者应每年检测甲状腺功能。自身免疫性Addison病合并SCH或临床甲减概率为50%。甲减与胰岛素敏感性降低显著相关，其主要机制为细胞膜葡萄糖转运体下调及直接影响胰岛素分泌。SCH可能与胰岛素抵抗和代谢综合征组分相关；对已确诊2型糖尿病（T2DM）者，血糖控制情况改变预示着SCH或其他甲状腺疾病的发生。
⑤血脂紊乱：CanarisGJ等研究发现，TSH与血脂紊乱明显相关。另有研究发现，SCH患者应用L-T4治疗能降低总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。
⑥心血管功能：SCH影响心脏功能及心肌结构，亦可影响血管功能和结构。而L-T4治疗能改善大多数心血管功能和结构指标。但鉴于缺少对SCH进行L-T4干预与心血管硬终点关系的随机研究，得出L-T4干预能逆转心血管风险的结论为时尚早。
⑦冠心病：RodondiN等人的荟萃分析显示，SCH能增加冠心病事件和死亡率，尤其在TSH10mU/L人群中。RazviS等研究发现，L-T4治疗能降低70岁人群的冠心病事件，而在70岁人群中效果不显著。
⑧心力衰竭：BiondiB等研究显示，SCH是心力衰竭发展和恶化的独立危险因素。
3、管理和治疗策略
年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》列出了SCH管理路径（图1）。
▲图1.年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》SCH管理路径
①推荐治疗人群：出现甲减症状的较年轻患者（65岁，TSH10mU/L）；无甲减症状，但TSH较高的较年轻患者（65岁，TSH10mU/L）；甲状腺次全切除术后；伴有甲状腺结节或弥漫性病变。这些SCH应用L-T4能降低TC和LDL-C水平，尤其是TSH10mU/L时。
②注意事项：L-T4治疗改善SCH精神症状的证据有限；对TSH10mU/L，FT4正常的肥胖患者，没有证据证明L-T4能减轻体重；T1DM患者，每年应监测TSH；T2DM患者出现血糖控制不佳时，应检测TSH。
③SCH的治疗：a.剂量：每日口服L-T4；无心脏疾病，1.5μg/kg/d，女性75~μg/d，男性~μg/d，部分患者使用小剂量的L-T4亦可达到治疗目标；有心脏疾病，从小剂量（25或50μg/d）起始，每2~3周增加25μg/d。b.方法和目标：晨起空腹或睡前服药；避免影响L-T4吸收的药物干扰，如钙剂、铁剂、质子泵抑制剂（如必须服药，需间隔4小时以上）；服药后每2个月复查TSH并调整剂量；TSH控制目标为0.4~2.5mU/L。c.随访：有症状的轻度SCH（TSH10mU/L）使用L-T4治疗，达到TSH控制目标后3~4个月，若症状无好转，可逐渐减量停用，进一步检查导致症状的原因；对抗体阴性、无结节、无症状的SCH，若TSH自行恢复至正常，则不需进一步检查；对不推荐用药的持续性SCH，应每半年（前2年）或每年检测甲状腺功能；对用药的SCH，每年至少检测1次甲状腺功能。
④老年SCH治疗：老年SCH的治疗应个体化、循序渐进和密切观察；应建立分年龄段的TSH参考值范围；年龄70岁SCH的TSH控制目标应放宽至1~5mU/L；TSH≤10mU/L的年长患者（80岁），应采取观察策略，通常避免L-T4治疗。
二儿童期SCH的危害和治疗1、诊断标准
关于儿童期SCH的诊断标准，不同的研究组定义不同，有的研究组将TSH范围界定在5~10mU/L，有的研究组未界定上限。年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》建议，应用第三代检测技术，若1月龄以上的新生儿血清TSH5mU/L，可考虑为甲状腺功能异常。
2、危害
①神经心理发育：尽管甲状腺激素对儿童大脑发育至关重要，但目前仍缺乏SCH对3岁以下患儿神经发育影响的研究；3岁以上儿童和青少年，多项研究结论不一致。TiejianWu等对30例13~16岁SCH青少年的研究发现其认知功能与对照组无差别。AijazNJ等及ErgürAT等的小样本研究显示，SCH儿童注意力较对照组差。
②生长发育：多项研究表明，SCH儿童与对照组儿童的身高无显著差异。
③代谢：研究发现，SCH儿童的肥胖率、TC、LDL-C、BMI高于甲状腺功能正常儿童。对于肥胖患者，TSH位于5~7mU/L可能是后果，而非真正的甲减，亦不是肥胖的病因。
④高血压：IttermannT等研究显示，儿童期较高水平的TSH与收缩压及舒张压相关，且增加高血压发生风险。
⑤心血管风险：BrienzaC等研究发现，SCH会影响肥胖儿童的心脏舒张和收缩功能。
⑥骨骼健康：DiMaseR等研究发现，SCH儿童在骨密度、生化指标等方面与对照组无显著差异。
3、管理和治疗策略
年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》指出，目前尚无足够证据推荐对血清TSH10mU/L、FT4和总T4水平正常的SCH患儿进行治疗；不管治疗与否，或何种治疗措施，都必须首先与患儿父母仔细沟通，告知其风险与潜在获益后，再共同决定。
新生儿出生1个月后TSH未恢复正常者，需采取L-T4补充治疗直至3岁；3岁后甲状腺自身抗体阴性的儿童，需定期检测血清TSH和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平，每年1次，如无进展，则延长复查周期；TPOAb或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）升高的患儿，应每6~12个月检测TSH和TPOAb；起始TSH10mU/L且未接受治疗时，应缩短复查间隔。
三妊娠期SCH的危害和治疗1诊断标准
年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的妊娠期SCH诊断标准是：血清TSH妊娠参考值上限（第97.5百分位数），而血清FT4在参考值范围内（第2.5百分位数~第97.5百分位数）。年美国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》将妊娠期SCH定义为血清TSH在2.5~10mU/L且FT4水平正常。
2危害
大量研究已显示，SCH可增加妊娠糖尿病、妊娠高血压综合征及先兆子痫的发生风险，显著增加妊娠4~8周的流产率，增加胎盘早剥及早产的发生风险。
目前，妊娠期SCH与后代神经心理发育的关系尚存争议。Pu-YuSu等研究发现，妊娠期SCH增加婴儿视觉发育不良和神经发育延迟的发生风险。然而，JulvezJ等在例14个月儿童的研究中并未发现母亲妊娠时较高水平的TSH对后代神经心理发育的影响。
3管理和治疗策略
年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐，对TPOAb阳性的SCH妊娠女性，推荐给予L-T4治疗；对TPOAb阴性者，指南既不反对也不推荐L-T4治疗。
年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》指出，对SCH妊娠女性补充治疗利大于弊，建议孕前或妊娠期出现的SCH患者使用L-T4治疗；对甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的妊娠女性，指南不推荐也不反对治疗。
其他关于妊娠亚临床甲状腺功能减退的意见及建议
甲状腺无论是在孕期还是非孕期都是重要的调节代谢功能的器官。甲状腺激素对于胚胎着床、胚胎早期发育起着重要作用。甲状腺功能减退症被认为与生育能力低下、流产、早产甚至胎盘早剥等不良妊娠结局相关。
亚临床甲减发生率为4.3%，其诊断有两种诊断方法：一种为孕早期母体血TSH值＞2.5mIU/L，FT4在正常范围内，中晚孕TSH相对升高；另一种为根据当地情况所设置的参考值。第一种标准的设置来自年美国妊娠合并甲状腺疾病指南。
在发达国家育龄女性中，该疾病的最常见病因是自身免疫性甲状腺炎。其他常见病因有甲状腺部分切除术后、甲亢行放射性碘治疗后、头颈部的外放射治疗、甲状腺浸润性疾病、产后甲状腺炎、药物损坏甲状腺功能和碘缺乏等。
全面筛查甲功未必改善妊娠结局：一项包含例早孕期女性的研究，对比了全面筛查甲功的女性与仅对高危女性进行筛查，TSH＞2.5mIU/L时予左旋甲状腺素治疗，妊娠结局两组无区别。一项回顾性研究对例行试管婴儿的不孕女性进行统计，孕前TSH＞2.5mIU/L者与＜2.5mIU/L者相比，妊娠率和流产率无区别。一项例行人工授精的早孕期女性的研究显示，甲功正常，但TSH在2.5～4.9mIU/L，孕期未服用左旋甲状腺素片的患者与TSH＜2.5mIU/L的患者相比，妊娠率及活产率并无降低。但是，TSH升高可能与卵巢储备能力降低及复发性流产有关。促排卵患者，卵巢受到刺激可能出现TSH水平升高，而FT4水平下降。
亚临床甲减增加妊娠并发症：一项含例的研究表明，妊娠期亚临床甲减患者发生胎盘早剥的概率增加3倍，早产率增加2倍。也有研究显示，重度子痫前期、流产、无法解释的生育力降低和复发性流产风险增加。但也有大型研究表明，该类患者发生早产风险并无增加。对妊娠期亚甲减的孕妇行补充治疗，效果如何，至今仍未得到解决。
甲状腺抗体阳性，无论TSH水平正常与否，多个研究表明其流产率、早产率都较阴性者增加。这可能是部分患者孕前甲状腺功能不足但处于代偿状态，孕期出现失代偿的原因。
既往认为甲减患者无论是否治疗过，其所育儿童IQ得分更低，神经心理学测试更低。近期一包含例患者的研究显示，对于早孕时发现TSH＞2.5即予治疗的女性，其分娩儿童3岁时IQ结果与正常分娩儿无差异。
年起，各指南均建议早孕期间普遍筛查甲状腺功能，TSH＞2.5mIU/L即需予治疗。美国甲状腺协会推荐根据孕周进行监测和治疗。年ACOG提出仅对高危女性进行筛查。美国生殖医学会（ASRM）提出，TSH在2.5～4mIU/L的患者，其不孕和流产率并不增加。
四总结综上可见，SCH对成人、妊娠女性和儿童有不同程度的危害，处理原则亦有所不同。
来源：《国际糖尿病》
