骨髓纤维化可为原发性疾病,也可继发于其他

导语：骨髓纤维化是由异常造血干细胞的克隆性增殖而导致骨髓纤维化的一种骨髓增殖性肿瘤，世界卫生组织将原发性骨髓纤维化归类于BCR-ABL1阴性的骨髓增殖性肿瘤之中，临床常见症状有不同程度的血细胞的减少和（或）增多，还可表现为发热、盗汗、乏力、体重减轻、瘙痒、骨痛等症状。

01骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤，发病者多为中老年人，还需警惕

1、概述

骨髓纤维化发病者多为中老年人，中位年龄为64岁，男性发病率较女性发病率高，预后很差，死亡率较高。骨髓纤维化可分为原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化，引起成纤维细胞的反应性增生，增生的血细胞可释放血小板衍生因子、转化生长因子、表皮生长因子及钙调蛋白，但其具体作用机制仍知之甚少。

2、基因研究

随着近几年对骨髓纤维化的基因研究的深入进展，发现在骨髓纤维化中有三种典型的驱动基因突变，即JAK2VF、钙网蛋白基因和MPL，这三种基因突变的原发性骨髓纤维化患者几乎占所有病例的90%，大约有10%的骨髓纤维化患者为“三阴性”。

其中JAK2基因突变的发现对骨髓纤维化来说意义重大，因为JAK激酶抑制剂的开发，使得骨髓纤维化的治疗有了更多的选择，目前年美国FDA批准JAK激酶抑制剂Ruxolitinib被批准应用于临床，其它几项抑制剂目前正处于临床试验阶段。JAK2的突变于年首次在MPN患者中发现，JAK是一个大家族，一共有4位成员。

此后多项研究均证实大约有50%以上的原发或继发性骨髓纤维化患者存在着JAK2基因突变。JAK2基因定位于9号染色体短臂2区4带，由7个同源结构区构成，它的作用是可以激活JAK—STAT信号转导通路，钙网蛋白基因位于内质网中，它的主要作用为通过确保糖蛋白正确折叠而成为质量控制机制的主要组成部分，调节钙的动态平衡。

并可以结合几种蛋白质的N-糖基化残基，在JAK2突变阴性或者MPL突变阴性的患者中，钙网蛋白基因的突变最常见，并且发现del52可以激活STAT5，与原发性骨髓纤维化的发病关系密切。与JAK2突变阳性的患者相比，钙网蛋白基因突变阳性的患者预后较好，而钙网蛋白基因被认为是三个典型驱动突变基因中的唯一一个预后相关基因。

3、病理特征

生物体内无时无刻不进行着氧化还原反应，这对于维持细胞正常的生长、增殖、凋亡等都有非常重要的影响。正常情况下，这一过程处于一个动态平衡之中，只有在病理情况下，这一过程趋向氧化，激活或损伤血管内皮细胞，即氧化应激反应。

可与多种疾病的发生有关，适量的活性氧途径参与细胞的增殖与分化、凋亡，但过度的活性氧途径可对体内多种结构造成不可逆的损伤，从而使机体失去正常的调节功能，对正常细胞可造成损伤或引发过度修复，导致肿瘤的发生。

研究结果显示，活性氧途径在骨髓纤维化中可能也参与了纤维化过程，可为骨髓纤维化的治疗提供新的研究方向。但目前还未见到活性氧途径在骨髓纤维化中的有关报道，我们期待不久的将来，可以在活性氧途径的研究中取得进展，可将其开发为治疗骨髓纤维化的新的方向。

02骨髓纤维化患者应该如何治疗？早期和晚期的方法不同，患者需注意

骨髓纤维化的治疗选择可能与早期病理发现相关，而不与疾病持续时间相关。这里将骨髓纤维化的治疗分为“早期”和“晚期”骨髓纤维化。“早期”疾病包括：极低、低、中度和中度1级风险；“晚期疾病”包括：中度2级、高、非常高风险组。

“晚期”骨髓纤维化治疗类别进一步分为JAK抑制剂和allo-HCT。从组织学上讲，“早期”骨髓纤维化的特征是骨髓细胞增多，具有非典型巨核细胞的紧密簇，骨髓细胞增多，有或没有弥漫性间质纤维化。“晚期”或末期骨髓纤维化的特征是弥漫性骨髓纤维化，胶原蛋白变性和/或骨髓硬化，以及造血细胞明显减少或缺失。

1、支持治疗

早期骨髓纤维化的患者均采用保守和对症治疗，只有在疾病进展时才开始治疗。这是因为极低风险和低风险患者可无临床症状，且血红蛋白不低于10g/dL，因此可不需要任何治疗。对于中级和中级1级患者，治疗取决于患者是否有症状。如果出现症状，则可给与一些对症治疗：比如纠正贫血、降白细胞、缩脾等治疗方法。

但是这些只能改善一些临床症状，并不能改变病程。尽管ruxolitinib仅被批准用于晚期骨髓纤维化患者或高危患者，但许多临床医生也将其用于患有瘙痒和/或症状性脾肿大的早期骨髓纤维化患者的症状管理。

2、干扰素

大多数患有早期骨髓纤维化的患者均采用“观察和等待”方法处理。早起研究认为低风险患者可被视为无症状，但近期的研究表明，这些患者大多数确实有症状。一些研究小组将骨髓纤维化视为已传播的血液系统恶性肿瘤，应尽早进行治疗干预治疗，这与对其他类型癌症的早期治疗的典型观点一致。

此外，低剂量重组干扰素治疗已显示可逆转骨髓纤维化并可能逆转或至少停止疾病进展。机制可能是干扰素的生物学活性的功能：抑制血管生成，强迫分化肿瘤干细胞，减少巨核细胞密度以及通过减少α颗粒的血小板运输来降低TGFB和PDGF的释放。

低剂量干扰素治疗的潜在副作用通常是剂量依赖性和可复性，包括：疲劳，肌痛，咳嗽，呼吸困难，恶心，头晕，贫血，血小板减少症，白细胞减少症，血清肌酐异常，抑郁症，甲状腺功能亢进症和神经系统疾病。

3、造血干细胞移植

针对骨髓纤维化患者，目前尚无有效治疗方法，骨髓造血干细胞移植为唯一的治愈方法，但是可受多种限制性因素的影响，并且有相当高的死亡率，可通过降低预处理强度来减少移植相关死亡率。

因此，一旦患者被符合移植条件，就应考虑使用JAK抑制剂作为桥梁，因为JAK抑制剂疗法可减少脾脏大小并改善临床症状，从而减少与移植相关的死亡率。而不是将其作为桥梁延迟移植，而是此做法可改善接受移植患者的预后。

对于不适合移植或进展为晚期/AML的患者，可供的选择有限。包括：参加临床试验，使用更高剂量的ruxolitinib单药治疗，单独使用地西他滨或5-氮杂胞苷或与ruxolitinib联合使用，以及低强度化疗。

4、JAK抑制剂的应用

晚期骨髓纤维化（int-2，高或极高风险）的治疗仅限于JAK抑制剂治疗，在满足进行造血干细胞已知条件的患者中可以进行allo-HCT治疗。JAK抑制剂为一个大家族，主要代表药物为ruxolitinib，多项临床研究均证明JACK抑制剂可明显缓解原发性骨髓纤维化患者的全身乏力、盗汗、体重减轻等临床症状。

并且有缩脾功效，除此之外，ruxolitinib还可以抑制骨髓干细胞的异常克隆。ruxolitinib可以竞争性与JAK1和JAK2激酶结合，并对JAK1、JAK2的信号传导起到抑制作用，从而调整了下游细胞的增殖，并调控炎性细胞因子；同时抑制JAK2，因此同样起到抑制STAT3的磷酸化信号转导。

结语：原发性骨髓纤维化的病人脾脏明显大于继发性骨髓纤维患者，骨髓纤维化发病的分子机制存在着其他通路，尤以活性氧途径及上皮间质转变更突出，可能成为下一个骨髓纤维化基础研究的新的方向，为深入探索骨髓纤维化的分子机制打下基础。